期待救急,你了解“老藥新用”嗎?

原創:中科院上海藥物研究所

首發:“科學大院”公眾號 日期:2020年2月18日

  2020新年伊始,新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)肺炎疫情席卷全國。此時,我們不得不面對一個嚴酷的現實,雖然科學家已經完成了新型冠狀病毒的全基因組測序,并開發了快速檢測試劑盒,但是目前尚無抗新型冠狀病毒的特效藥,而新藥從實驗室研發到上市往往需要10年左右的時間。因此,很多科學家都把目光投向了“老藥新用”。 “老藥新用”到底是什么意思,這種策略真的有用嗎?(注:本文所提及的藥物特指小分子化學藥)

 

  “舊壺裝新酒”,加速藥物研發進程

  新藥發現研究有一句流傳至今的名言“The best way to discover a new drug is to start with an old one”,指的是新藥發現的最佳之路起始于老藥,簡而言之“老藥新用”。這是1988年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者蘇格蘭藥理學家詹姆斯·布萊克(James Black)提出的。

  “老藥”是指已上市的藥物或正在進行臨床試驗的藥物,“新用”是指發現其新適應癥并將其用于疾病治療[1]。詹姆斯·布萊克開發的兩個著名藥物:非選擇性β受體拮抗劑普萘洛爾(商品名“心得安”)和第一個組胺H2受體拮抗劑西咪替丁,也是“老藥新用”的典型例子。普萘洛爾本是治療冠心病和高血壓的經典藥物,最近被發現可用于骨質疏松癥和黑色素瘤的治療[2];西咪替丁本是治療消化性胃潰瘍的革命性藥物,最近被用于治療慢性阻塞性肺疾病、HIV病毒感染等[3]。

圖1:James Black發現的兩個著名藥物

  眾所周知,新藥研發周期長,投入大,風險高,向來是“慢工出細活”、“一著不慎滿盤皆輸”的工作。針對具體疾病的藥物發現,以化學小分子藥物為例,從體外細胞模型上獲得具有活性的苗頭化合物,到最終走向臨床應用,需要挺過多層面的活性與藥效評價、靶向性與作用機制探索、毒性與安全性評價、代謝性能評價等等“九死一生”的艱難歷程。而已經挺過重重關卡考驗的老藥至少可以迅速滿足藥物安全性評價和代謝方面的基本條件,因此有望加速新藥發現的進程。

  追溯“老藥新用”發展歷程,臨床應用的偶然發現促成了許多成功的案例,若干老藥不只是“二鳴驚人”。本文以阿司匹林和沙利度胺為例介紹“老藥”直接“新用”,以抗真菌藥鹽酸奈替芬的“非抗生素效應”抗菌開發為例介紹“老藥”間接“新用”,最后淺談抗新冠病毒肺炎的“老藥新用”之候選策略。

 

  阿司匹林的新使命

  三千多年前,古埃及最古老的醫學文獻《埃伯斯紙草文稿》記載古埃及人將柳樹皮用于消炎鎮痛。中國古人也很早發現了柳樹的藥用價值,據《神農本草經》記載,柳之根、皮、枝、葉均可入藥,有祛痰明目,清熱解毒,利尿防風之效,外敷可治牙痛。直到1828年,德國藥學家巴克勒(Joseph Buchner)首次從柳樹皮里提純出活性成分水楊苷,這就是阿司匹林的雛形。經過多年的探索,1899年,乙酰水楊酸的發明專利申請在美國通過,德國拜耳藥廠開始正式生產這種商品名為Aspirin的“神藥”。阿司匹林作為解熱鎮痛藥的應用已有百余年,是名副其實的百年老藥。

  隨著臨床研究的不斷深入,阿司匹林的許多新功效和新作用逐漸被發現。不得不談的是阿司匹林在心血管疾病預防和治療中的作用?!吨袊难懿☆A防指南(2017)》中將阿司匹林作為心血管疾病一級和二級預防的基礎藥物。低劑量的阿司匹林可使血小板環氧合酶乙?;?,抑制血小板生成血栓素A2,從而起到抗血小板聚集,阻止血栓形成 [4]。近年來,阿司匹林在癌癥預防和治療中的作用也時有報道,比如美國梅奧診所的研究人員發現服用阿司匹林的人患膽管癌的風險顯著降低[5],但阿司匹林抗腫瘤的機制尚不明確,有待進一步研究。

圖2:從柳樹皮中偶然發現阿司匹林

  阿司匹林在“老藥新用”中的表現是令人振奮的,研究表明阿司匹林還具有預防老年癡呆,降血糖,治療腦血栓、痛經、類風濕性關節炎,防治糖尿病眼底病變等作用。但阿司匹林不是萬能“神藥”,治療不同的病癥時,劑量和療程都有顯著不同。此外,正如古語所言“甲之蜜糖,乙之砒霜”,并非所有人群都適合使用阿司匹林[6]。

 

  沙利度胺的“起死回生”

  以“反應?!睘樯唐访?,聲名狼藉的手性藥物沙利度胺(thalidomide)同樣是一個經典的“老藥新用”的例子。20世紀50年代,在臨床安全性證據不足的情況下,作為鎮痛劑和止吐劑的沙利度胺上市,主要用于治療妊娠惡心、嘔吐。然而,在短短幾年時間里,沙利度胺的使用就造成了全球上萬例新生兒海豹肢畸形[7]。1960年,研究發現沙利度胺作為一個手性化合物,其R-構型具有抑制妊娠反應的活性,而S-構型會導致孕婦流產甚至對新生兒有致畸性。1963年沙利度胺正式退市,“海豹胎事件”也成為了藥物史上的悲劇。

圖3:海豹肢畸形兒童和沙利度胺

  “路轉溪橋忽見”,然而一個偶然的機會,沙利度胺 “起死回生”了。麻風結節性紅斑(ENL)是一種伴隨強烈持續性疼痛的急性炎癥性疾病。1964年馬塞大學醫院收治了一名持續失眠的麻風結節性紅斑患者,醫生給患者使用沙利度胺希望能起到鎮靜的作用,結果意外發現沙利度胺可以有效地減輕麻風性皮膚結節紅斑患者的皮膚癥狀。直到1991年,研究人員發現沙利度胺能通過抑制腫瘤壞死因子,從而發揮抗炎作用。1994年又發現它能抑制血管新生,從而具有抗腫瘤作用。1998年,沙利度胺被FDA批準用于惡性血液腫瘤—多發性骨髓瘤的治療。

  如今,沙利度胺以其在免疫、抗炎、抗血管生成等方面的藥理作用重回人們的視野。從臭名昭著的“反應?!钡娇拱┬滤?,沙利度胺成為人類藥物研發史的縮影。

 

  “超級細菌”的克星可能是“老藥”的后代

  隨著高通量藥物篩選和組學技術的發展,“老藥新用”逐步擺脫“意外”發現的困境,走向“有的放矢”的高速路。

  對每一個藥物靶標(體內具有藥效功能并能被藥物作用的生物大分子、生物學通路、疾病表型等),尋找具有令人滿意的活性化學小分子的過程,就好比是面對一把精美絕倫的鎖,需要找到一把同樣精美絕倫的鑰匙,與之緊密契合。新靶標往往缺乏這樣的活性化學小分子,而基于新靶標或表型的老藥庫篩選有助于加快發現這樣的“鑰匙”,實現對新靶標的干預和生物學功能研究。另外,以老藥為骨架開展優化,可以極大縮短苗頭化合物發現、先導化合物優化乃至候選藥物的臨床前研究周期,同時基于明確的藥代動力學性質及安全性等參數,可以有效降低臨床研究失敗的風險。

  抗生素的長期臨床使用甚至是濫用導致全球范圍內細菌耐藥問題的不斷加劇,“超級細菌”的出現更是為人類敲響警鐘。有研究預測,若無有效策略對抗“超級細菌”感染,到2050年預計將有1500萬人喪命于此。更加令人擔憂的是,新型抗生素的研發和應用遲滯不前,人類即將面臨步入“后抗生素時代”的風險,即目前已有的抗生素全部失效的時代。不過,“超級細菌”也有希望被“老藥”的后代拿下。

  金黃色葡萄球菌可引起致死性的感染,其分泌的金黃色色素被稱為金黃色葡萄球菌的“盔甲”,是決定其感染致病能力的一個重要因子。中科院與高校的科學家合作,對由上千個老藥分子組成的化學小分子庫進行表型篩選,發現抗真菌老藥“鹽酸萘替芬”具有競爭性抑制脫氫鯊烯去飽和酶(CrtN)功能,抑制金黃色“盔甲”的合成,進而有效抑制臨床分離的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)(例如Mu50 和USA300/USA400 等“超級細菌”)對實驗小鼠的感染與致病的能力[8]。這種“降低病原細菌感染能力”的抗菌策略與經典抗生素“殺死細菌”的方法完全不同,可以最大限度的保護人體微生物,也可能解決由于殺菌而導致的廣譜耐藥的問題。在此基礎上,基于萘替芬化學結構進行多輪的合成優化,成功獲得了更佳的抗金黃色葡萄球菌感染候選藥物分子,目前正在開展深入的臨床前研究。

圖4:老藥鹽酸萘替芬抗菌感染是不同于經典抗生素的新機

 

  抗新型冠狀病毒的藥物在哪里?

  在這次新型冠狀病毒肺炎疫情中,“老藥新用”也發揮了重要的作用。

  (1)沒有特效藥?從現有的抗病毒藥物尋找治療藥物是最快速的策略

  導致本次疫情的SARS-CoV-2是第7個可感染人的冠狀病毒,其中2種引發重大疫情而廣為人知的冠狀病毒是SARS和MERS。SARS-CoV-2與它們都是β屬的冠狀病毒,目前沒有確認有效的抗SARS-CoV-2病毒治療方法[9]。冠狀病毒的致病過程包括:吸附—進入細胞—脫殼—基因表達—核酸復制—組裝—釋放,這與大部分病毒的致病過程非常類似,如圖5所示。針對以上幾個致病環節,能阻斷或抑制病毒的藥物都可能對新型冠狀病毒有效。

圖5:冠狀病毒的致病過程[10]

  目前已上市的抗病毒藥物包括:阻止病毒在細胞表面吸附的代表藥物,例如丙種球蛋白,多糖類;阻止病毒穿入的代表藥物,例如金剛烷胺;抑制病毒核酸復制的代表藥物,例如阿昔洛韋;抑制病毒蛋白質成熟的代表藥物,例如洛匹那韋/利托那韋;抑制病毒釋放的代表藥物例如奧司他韋(達菲);免疫調節劑代表藥物,例如干擾素。

  針對同是冠狀病毒的SARS和MERS的藥物研發,進度最快的候選藥物目前處于臨床II/III期。例如,洛匹那韋/利托那韋抗MERS的研究,以及瑞德西韋抗埃博拉病毒的研究,然而抗SARS和MERS僅在動物體內顯示有良好的藥效。洛匹那韋/利托那韋是HIV病毒的蛋白酶抑制劑,2000年美國批準上市用于治療艾滋病。而冠狀病毒的蛋白酶與HIV病毒的蛋白酶有一定的相似性,HIV病毒的蛋白酶抑制劑可能也對冠狀病毒有效。瑞德西韋是一種RNA聚合酶(RdRp)抑制劑,用于阻斷病毒RNA復制,也可能作用于新型冠狀病毒的RdRp。

  目前,第五版診療方案推薦試用α-干擾素霧化吸入劑、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林等抗病毒藥物。疫情緊急情況下,武漢市金銀潭醫院啟動了洛匹那韋/利托那韋和干擾素-α2b聯合治療武漢新型冠狀病毒感染住院患者的療效和安全性隨機、開放、空白對照的干預性臨床研究,中國國家藥監局藥品審評中心(CDE)快速受理并批準了瑞德西韋治療新冠肺炎的臨床試驗。

圖片來源:中日友好醫院官網

  (2)針對特定藥物靶標,從已知老藥中篩選候選新藥,實現“大海撈針”

  針對新型病毒的研究決定了新藥研發的速度,而研究成果每日都在更新,科學家們已經成功分離了SARS-CoV-2的病毒顆粒,證明SARS-CoV-2就是全新肺炎的病原體,獲得了其完整基因組序列信息,并解析了SARS-CoV-2病毒3CL水解酶(Mpro)的高分辨晶體結構(蛋白質數據庫(PDB)編碼為6LU7),為疫苗開發和藥物研發提供了候選靶標的結構信息。

  通過比對各種相似病毒的基因組序列信息找到相同或相似之處,再利用虛擬篩選、酶篩選和細胞篩選等方法,把作用于這些靶標的已知老藥找出來,可以快速找到可能有效的抗新冠病毒候選新藥,大大縮短新藥研發的速度。

  針對SARS-CoV-2“老藥新用”的研究進展,網絡上已有很多報道,相關的熱門潛在靶點包括:RNA聚合酶(RdRp)、S蛋白(刺突蛋白)、ACE2、3CL水解酶(3CLpro)、木瓜樣蛋白酶(PLpro)等[11]。據有關報道,針對控制冠狀病毒復制復合物活性的關鍵酶Mpro,通過計算機虛擬篩選以及體外酶學抑制活性篩選評價,從已知老藥、活性天然產物和中藥中發現了30種可能對SARS-CoV-2有治療作用的小分子[12];已經發現了磷酸氯喹、法匹拉韋以及中成藥中一批具有抗病毒活性的上市藥物[13];李蘭娟院士團隊發現阿比朵爾、達蘆那韋能有效抑制冠狀病毒[14]。然而這些候選活性分子和成份都有待進一步科學論證以及臨床上的研究。

 ?。?)SARS-CoV-2治療藥物開發面臨挑戰

  目前,臨床上應用的抗病毒藥在某種意義上說只是病毒抑制劑,不能完全清除病毒??共《舅幍淖饔迷谟谝种撇《镜姆敝?,為宿主免疫系統發揮作用提供時間,抵御病毒侵襲,修復被破壞的組織,從而緩和病情。對病毒性疾病的治療至今仍缺乏專屬性強的藥物。開發的難點到底在哪兒呢?

  首先,病毒必須依靠宿主細胞才能得以繁殖,消滅病毒同時也給人體帶來副作用。其次,正鏈RNA病毒基因組的復制錯誤率高、復制時間短、同源和非同源重組豐富等特點導致病毒的高突變率,容易產生耐藥性,開發廣譜的抗RNA病毒藥物迫在眉睫。再者,當年的SARS來的突然,走的也突然,因此很多研發工作就此擱淺,針對此類戰略藥物的研發要持之以恒,疫情來時科學家更要抓緊時間研究。最后,眼下在“老藥新用”的同時,生物大分子藥物疫苗和抗體正在加緊研制中。對于病毒感染的易感人群,進行疫苗接種是最好的方法;治療用大分子生物藥更有專一性,需盡快研發治療性抗體藥物。

  人類和病毒的戰爭必定會一直持續,未來一定還會出現新的病毒,但沒有必要恐慌和害怕。曾經麻疹、天花、流感等疾病都造成了嚴重的后果,但隨著人類科學知識和抗病經驗的積累,這些疾病都已經得到有效控制。從過去探未來,“老藥新用”必將為人類和病毒、其它疾病的拉鋸戰提供最強助力。

  參考文獻

  [1] Nosengo N. Can you teach old drugs new tricks? Nature. 2016; 534:314–316

  [2] Cavalla D, Singal C. Retrospective clinical analysis for drug rescue: for new indications or stratified patient groups. Drug Discov Today. 2012; 17:104–109.

  [3]https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=cimetidine&term=&cntry=&state=&city=&dist=

  [4]《中國心血管病預防指南(2017)》

  [5] 非處方藥遴選及轉換目錄數據庫,國家食品藥品監督管理總局

  [6] Choi J, Ghoz HM, Peeraphatdit T, Baichoo E, Addissie BD, Harmsen WS, et al. Aspirin use and the risk of cholangiocarcinoma[J]. Hepatology,2016,64(3):785–96.

  [7]朱蘭.沙利度胺的故事[J].中國食品藥品監管,2019(09):110-113.

  [8]Chen F, Di H, Wang Y, et al. Small-molecule targeting of a diapophytoene desaturase inhibits S. aureus virulence. Nat Chem Biol, 2016, 12(3): 174-179.

  [9]《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》

  [10]De Wit E, Van Doremalen N, Falzarano D, et al. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses [J]. Nature reviews Microbiology, 2016, 14(8): 523-34. https://doi.org/10.1038/nrmicro.2016.81.

  [11]抗冠狀病毒藥物全球研發管線,《藥時代》,2020年2月6日

  [12中國科學院上海藥物研究所和上??萍即髮W聯合研究團隊發現一批可能對新型肺炎有治療作用的老藥和中藥http://www.simm.ac.cn/xwzx/kydt/202001/t20200125_5494417.html.

  [13]發現了磷酸氯喹、法匹拉韋以及中成藥中抗病毒成分,北京日報客戶端,2020年2月4日

  [14]李蘭娟團隊:阿比朵爾、達蘆那韋能有效抑制冠狀病毒,中國新聞網,https://www.chinanews.com/gn/2020/02-04/9078596.shtml

  

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