新藥是如何從實驗室走向市場的?

原創:管麗(中國科學院上海藥物研究所)

首發:“科學大院”公眾號 日期:2020年2月5日

  春節假期臨近結束,很多人即將踏上返程工作的道路,人潮的遷徙不免會增加新型冠狀病毒感染的概率,很多人不免發出這樣的疑問:

  針對這次新型冠狀病毒的特效藥和疫苗什么時候能出來?

  大家都希望能盡快有好的藥物和疫苗來對付這突如其來的不速之客,但是我們必須清楚地認識到,藥物的研發、生產、應用有基本的規律和時間要求。

  圖片來源:Veer圖庫

  

  藥物研發三步走,缺一不可

  以傳統的小分子化學藥物為例,新藥研發從無到有,要歷經藥物發現、臨床前研究和臨床試驗“三部曲”,最后才能進入醫藥市場用于治療疾病。細說起來可謂步步荊棘,成功者鳳毛麟角。

  新藥研發流程圖 (圖片來源:作者提供)

  第一步:候選新藥的發現

  候選藥物的發現首先需要選擇和確定藥物的作用靶標。靶標是一種與某種疾病發生發展密切相關的生物分子,如蛋白和核酸等,對這種生物分子進行干預,能夠治愈或緩解與其相關的疾病。

  找到準確的藥物作用靶標是藥物研發的關鍵 (圖片來源:Veer圖庫)

 

  對于這次的新型冠狀病毒而言,準確的藥物作用靶標在哪里?

  據1月25日的新聞報道,由蔣華良院士和饒子和院士領銜的應急攻關團隊快速表達了2019-nCoV水解酶(Mpro)并獲得了它的高分辨率晶體結構,從而在此基礎上進行藥物的篩選。據1月28日的新聞報道,華中科技大學李華教授、沈陽藥科大學陳麗霞教授、軍事醫學研究院李行舟研究員等組成聯合攻關小組,發現了冠狀病毒nsp3編碼的木瓜樣蛋白酶(papain-like protease,PLP)在病毒基因組復制及逃避宿主抗病毒天然免疫中發揮重要作用,是藥物開發的良好靶點。更多科學家目前正在尋找更多可能抑制2019-nCoV的藥物靶點,為抗新型冠狀病毒肺炎藥物的研發提供更多指導信息。

  2019-nCoV Mpro晶體結構 (圖片來源:中國科學院網站)

 

  藥物作用的靶標確定之后,藥物化學家們需要根據靶標的空間結構,設計或者合成有作用的先導化合物。這個過程很關鍵,也考驗藥物化學家的能力,這些化合物可以是全新結構的化合物,也可以來自天然產物(動物、植物、海洋生物),甚至還可以是一些已經上市的藥物。

  經活性篩選得到先導化合物后,還需要以先導化合物為模板合成大量的新化合物,以進行構效關系研究,進一步篩選優化得到活性更好的化合物,同時還得系統地研究化合物的理化性質,代謝性質以及毒理早期數據,才能篩選出來滿足成藥性的最優化合物,這時候可以作為候選藥物,進入臨床前開發。

  第二步:候選新藥臨床前研究

  確定候選藥物是新藥研發的基石,接下來新藥就從研究進入了開發階段,也就是系統的臨床前和臨床研究工作,這時候需要大量的資金投入這個“主角”身上。

  臨床前研究需要進行包括原料藥和制劑的藥學研究,動物體內的藥理藥效,藥代動力學,以及安全性評價在內的系統研究工作,這部分研究需要在動物身上進行。

  小白鼠是用的比較多的試驗動物之一 (圖片來源:Veer圖庫)

 

  藥學研究:分為原料藥和制劑兩部分工作。早期合成的原料藥主要用于藥效、藥代、早期毒理等的研究。這期間需要對原料藥的雜質(包括基因毒性雜質)進行系統的研究,從而充分地評價藥物及其相關雜質的安全性。

  隨著新藥研發進入后面的臨床階段,藥物化學家們還得不斷地放大合成的規模,優化開發更加合理的生產工藝,并且符合GMP(Good Manufacturing Practice)生產的要求,逐步滿足將來商業化生產的需求。

  制劑部門需要進行系統的處方和工藝研究,質量標準和控制研究,穩定性研究等工作,從而開發出符合臨床需求的新藥制劑。

  藥效學研究:這階段主要是為了解答藥物作用的機制,包括了解藥物多大劑量起效,以及在什么時候有效,對什么人群有效等相關科學問題,從而確定藥物的給藥劑量和頻率等關鍵信息。

  而解決這些問題的前提,是要找到合適的體內體外評價模型,也就是找到合適的分子、細胞進行體外藥效評價,并構建對癥的動物模型進行體內藥效評價。而對癥的動物模型往往很難構建,容易成為新藥研發的瓶頸。對于這次的新型冠狀病毒肺炎,加快新藥研發的步伐離不開對癥動物模型的盡早建立。

  藥代動力學研究: 研究藥物在動物體內的吸收、分布、代謝、排泄的性質(ADME),從而指導臨床研究以何種形式給藥。一般優先選擇口服,如果口服不吸收,則考慮注射或者吸入給藥。另一方面,藥代動力學也有助于確定新藥的給藥頻率和劑量,例如一天需要給藥幾次。

  安全性評價: 一般需要在至少兩種動物種屬(例如大鼠和犬)中進行評價,包括急毒,亞急毒,長期毒性,安全藥理,遺傳毒性,生殖毒性,致癌性,致敏性,依賴性等。從而獲得毒性靶器官,最大耐受劑量,未見明顯毒性反應劑量等關鍵結果。這些毒性評價的結果可為確定新藥的首次人體試驗的起始劑量提供依據,并為制定人體臨床試驗的風險防控措施提供依據。對于一些需要長期服用治療慢性病的新藥,則需要進行更長時間的毒理實驗研究。

  第三步:臨床研究

  在完成了系統的臨床前研究后,接下來就是進入臨床階段了,臨床階段需要在人體上進行試驗,因此藥物進入臨床研究前必須得到國家藥品監督管理部門的審批。在中國,新藥的研發機構需要向國家藥品監督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)提交新藥臨床申請(investigational new drug, IND),獲得許可后才能進行人體臨床試驗。

  臨床研究還需要分為四個階段:Ⅰ期臨床試驗,Ⅱ期臨床試驗,Ⅲ期臨床試驗和IV期臨床研究(藥物上市后監測)。

  Ⅰ期臨床試驗

  在健康志愿者(對于腫瘤藥物而言通常為腫瘤患者)身上研究新藥在人體內的安全耐受性和藥物代謝性質的試驗,為制定給藥方案和推薦安全劑量提供依據。

 ?、蚱谂R床試驗

  在真正的患者身上進行臨床試驗,主要目的是獲得藥物治療的有效性數據,以及進一步的安全性數據,一般這個時候可以明確具體的適應癥。

  Ⅲ期臨床試驗

  在更大范圍的病人志愿者身上進行擴大的多中心臨床試驗,是治療作用的確證階段,也是決定藥物研發是否能夠成功的關鍵階段。

  提交新藥上市申請

  在完成了上面三個階段的臨床試驗后,對臨床數據進行統計學分析,證明藥物安全有效的同時,確保新藥質量可控,也就是安全,有效,可控這三點都符合要求后,藥品上市許可持有人,也就是藥企或者研發機構,向藥監部門提交新藥上市申請(New drug application, NDA)。獲得藥監部門批準后,新藥才可上市銷售,供醫生和病人選擇。

 ?、羝谂R床試驗(藥物上市后監測)

  監測藥物的長期副作用等情況。如果新藥上市后發現了新的嚴重不良反應,比如心臟毒性等等,該藥有可能會被藥監部門撤市。

  緊急時刻,仍要遵循新藥研發規律

  看到這里,很多人可能會有疑惑,緊急關頭,我們不能縮短藥物研發的時間么?

  答案是,可以加快研發速度,但仍要遵循新藥研發規律。藥物的研發是一項周期長,投資高,風險大的系統工程,每一個環節都來不得半點錯誤,否則人命關天。

  周期長:一個創新藥物從實驗室研究到最終上市可能需要10年;

  投資高:據不完全統計,全球的各大制藥公司對于一個創新藥物的資金投入,從最初到研發上市花費金額平均高達20多億美金;

  風險大:導致藥物研發失敗的原因有很多,如在人體內的有效性不夠、人體無法耐受或有嚴重毒副作用、藥物在人體內的吸收/分布/代謝/排泄的不良性質等。從實驗室研發出潛在有效的化合物到最終在臨床確定有效,并能夠應用到市場的藥物,可能1萬個活性化合物苗子中才能有一個化合物最終能成功上市。

  藥物研發每一個環節都來不得半點錯誤 (圖片來源:Veer圖庫)

 

  也有人會問,有些已經上市的藥物,或者已經在國內外做臨床試驗的新藥,是不是可以彎道超車,加快研發進程呢?

  對于已經上市或者國內外正處于臨床試驗階段的藥物,如果需要增加新的適應癥,比如抗埃博拉病毒的藥物用于治療新冠肺炎,就是說治療的疾病與之前的不一樣,這種情況也是需要經過系統的臨床試驗研究才能確定能否用于該新適應癥的,而且都需要與國家藥品監督管理局藥品審評中心進行溝通交流,并且得到藥監局的許可才能進行相關的臨床試驗。

  由于新型冠狀病毒和SARS有類似之處,同時還有同為冠狀病毒的中東呼吸綜合征(MERS)的治療經驗,相比17年前的SARS,科學家們對新型冠狀病毒肺炎的研究和理解要深入得多,某些程度上可能會縮減藥物研發的時間,但是,新藥和新疫苗研發的規律無法被逾越,藥物和疫苗研發這事,急不來。

  

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