NEUROBIOL DIS | 新一代靶向KCNQ2通道抗癲癇藥物治療罕見突變型癲癇獲動物水平驗證

  2022年9月14日,中國科學院上海藥物研究所、中科中山藥物創新研究院高召兵課題組與意大利那不勒斯費德里克二世大學Maurizio Taglialatela教授聯合在Neurobiology of Disease發表了最新研究成果“Epilepsy phenotype and response to KCNQ openers in mice harboring the Kcnq2 R207W voltage-sensor mutation”,通過基因編輯技術成功構建了攜帶KCNQ2癲癇致病突變R207W且模擬人類癲癇表型的小鼠模型,并采用新一代KCNQ通道激動劑類抗癲癇新藥派恩加濱(HN37)進行治療研究,顯示該藥物在動物水平對KCNQ2突變相關癲癇有較好的治療效應。
新一代靶向KCNQ2通道抗癲癇藥物治療罕見突變型癲癇獲動物水平驗證
  KCNQ2通道在神經興奮性調節中發揮重要作用,臨床報道的KCNQ2致病突變已有上百種,其中重癥患者多為錯義突變?;蚓庉嬓∈笫茄芯窟z傳性疾病的重要工具,但大多數KCNQ2點突變小鼠并不具備自發性癲癇發作,無法充分模擬癲癇患者的疾病表型。研究團隊在前期工作中對大量KCNQ2致病突變進行了功能篩查,發現病人隊列中高頻出現的跨膜區突變R207W具有獨特的生物物理特性,為功能缺失型突變(loss-of-function)。隨后,團隊通過CRISPR/Cas9技術成功獲得了KCNQ2-R207W點突變小鼠,經過系統的腦電分析與行為學監測,發現KCNQ2-R207W小鼠中存在自發性癲癇發作,表現為抽搐,肌陣攣及全身性強直等,這是全球首個KCNQ2電壓感受區突變導致小鼠自發癲癇發作的報道。同時,團隊應用多種誘導因素評價突變小鼠的癲癇易感性,發現小鼠對于噪聲,高燒,電刺激及化學刺激等因素均表現癲癇閾值的下降,提示KCNQ2突變對小鼠大腦的神經興奮性產生重大影響。最后,團隊應用抗癲癇新藥派恩加濱對癲癇小鼠進行了治療,結果表明小鼠的癲癇表型在用藥后得到緩解,提示KCNQ2通道激動劑類藥物可能對此類癲癇有針對性的治療效果??拱d癇新藥派恩加濱由上海藥物所自主研發,國內權益已轉讓,目前已完成臨床Ⅰa期研究(CTR20201676),安全性和代謝特征良好。
  上海藥物所田富云博士為本文第一作者,高召兵研究員與Maurizio Taglialatela教授為通訊作者,曹碧蓉、許海燕和詹麗為該文章的共同作者。研究工作還得到上海藥物所南發俊研究員、香港科技大學李凝教授等的支持。中科中山藥物創新院和中科院上海藥物所為第一署名單位和通訊作者單位。該研究成果得到了廣東省高水平創新研究院、廣東省新型研發機構、國家杰出青年科學基金及中山市社會公益與基礎研究項目等項目的資助。
 ?。ü└宀块T:高召兵課題組;供稿人:田富云)