【中國醫藥報】血栓形成關鍵因子三維結構首次被測定

  本報訊  記者白毅報道  中國科學院上海藥物研究所在嘌呤能受體P2Y1R結構生物學領域再次取得重大突破性進展:首次測定了該受體蛋白的高分辨率三維結構,揭示了P2Y1R抑制劑分子的作用機制,為研究新型抗血栓藥物提供了重要依據,未來將開啟G蛋白偶聯受體(GPCR)藥物研發的新方向。近日,該研究成果在國際頂級學術期刊《自然》(《Nature》)上以長文(Article)形式在線發表。

  血栓性疾病包括卒中、冠心病、肺栓塞等,是嚴重威脅人類生命健康的重要疾病之一。在血栓性疾病的發病過程中,位于人體內血小板表面的兩種重要的GPCR——嘌呤能受體P2Y1R和P2Y12R是刺激血小板凝集、導致血栓形成的關鍵因子。抑制這兩種受體蛋白的活性,能夠有效緩解血栓的生成,因此P2Y1R和P2Y12R是極其重要的抗血栓藥物靶點,其抑制劑的研發成為當今醫藥學研究的熱點之一。

  目前,上市的抗血栓藥物主要以P2Y12R為靶點,年銷售額可達數10億美元。但是,這些靶向P2Y12R的藥物均存在一定的副作用,例如出血時間較長、可導致患者呼吸困難等。而靶向P2Y1R的藥物目前仍處于研發階段,尚無產品成功上市。大量研究表明,P2Y1R抑制劑較P2Y12R抑制劑可顯著縮短出血時間,因此,P2Y1R是目前極具潛力的新型抗血栓藥物靶點。但一直以來,由于P2Y1R結構信息的缺失,限制了人們對于這種受體與抑制劑分子作用機制的理解,因而制約了靶向P2Y1R藥物的研發。

  2014年,中國科學院上海藥物研究所的科研團隊成功解析了P2Y12R受體的三維結構,首次揭示了嘌呤能受體與藥物分子的結合方式。此次,他們又進一步解析了P2Y1R分別與核苷酸類抑制劑MRS2500和非核苷酸類抑制劑BPTU結合的復合物三維結構?!癙2Y1R結構有助于深入理解這種受體蛋白與不同藥物先導分子的相互作用機制,可以幫助人們設計出副作用較小、更為安全的新型抗血栓藥物?!痹撗芯控撠熑?、中國科學院上海藥物研究所吳蓓麗研究員說。

  通過分析P2Y1R的結構,研究人員獲得了許多重要成果。其中,最令人興奮的是發現P2Y1R同時具有完全不同的兩個藥物分子作用位點,并且其兩種抑制劑與受體的作用機制顯著區別于過去對于GPCR的傳統認知。雖然,P2Y1R的核苷酸類抑制劑MRS2500的結合位點位于受體蛋白的跨膜螺旋內部,但是,這一位點與P2Y12R受體中核苷酸類抑制劑的結合位點在形狀和位置上均存在巨大差異?!氨M管在人體內,P2Y1R和P2Y12R的天然配體是同一種核苷酸分子——二磷酸腺苷(ADP),但是這兩種受體蛋白與核苷酸分子的結合模式完全不同?!眳禽睇愓J為:“兩種GPCR識別同一類配體的方式具有如此大的差異,這著實令人吃驚。這些發現充分體現了GPCR對細胞信號識別機制的多樣性,對于我們針對每一種受體蛋白來設計高特異性的藥物分子具有重大的指導意義?!?/font>

  更加令人吃驚的是,不同于其他所有已知的GPCR結構,P2Y1R的非核苷酸類抑制劑BPTU作用于受體蛋白的外表面,深埋于細胞膜的脂分子中。這是首次發現與GPCR外表面結合的高選擇性配體,極大地拓展了未來開展GPCR藥物研發的方向?!霸趥鹘y的GPCR配體結合位點以外區域尋找全新的藥物分子識別位點,有可能極大提高藥物的特異性并降低其副作用?!痹撗芯康牧硗庖晃回撠熑?、中國科學院上海藥物研究所趙強研究員表示。

  “這些新結構能夠幫助藥物研究人員更加準確、高效地設計出新的藥物,調控P2Y1R和其他類似受體蛋白的功能?!痹撗芯康囊晃缓献髡摺绹鴩⑿l生研究院糖尿病、消化系統疾病和腎病研究所生物有機化學實驗室首席科學家Kenneth A.Jacobson教授對此展望:“這項研究還可能應用于腫瘤和炎癥治療?!?/font>

(原載于《中國醫藥報》2015-04-21 第6版 綜合)