【解放日報】最強激光照亮阻遏蛋白信號奧秘

中科院上海藥物所徐華強領銜國際團隊攻克世界級難題
最強激光照亮阻遏蛋白信號奧秘
《自然》今發表這一研究成果,為開發高效低毒靶點藥物奠定理論基礎

    本報訊(記者 徐瑞哲)中科院上海藥物所研究員徐華強領銜28個實驗室組成的國際交叉團隊,利用世界上最強的X射線激光,成功解析“信號兵”蛋白的復合物晶體結構,攻克了細胞信號傳導領域的世界級科學難題。這項突破性成果,今天凌晨以長文形式率先在線發表于國際頂級學刊《自然》上。

  2012年諾貝爾化學獎頒給兩位美國科學家,表彰他們在G-蛋白偶聯受體(GPCR)信號傳導領域做出的重要貢獻。這一研究成果揭開了人體信息交流系統的秘密,即身體如何感知外部世界,并將這些生物信號通過下游的G-蛋白發送到細胞,具有劃時代意義。徐華強解釋說,“GPCR是目前最成功的藥物靶標,迄今40%左右的上市藥物都以GPCR為靶點?!?/font>

  然而,GPCR信號傳導領域還有一個重大問題懸而未決,即GPCR如何激活另一條信號通路——阻遏蛋白的信號通路,這一直困擾著結構生物學科學家。事實上,G-蛋白和阻遏蛋白這兩個“信號兵”,構成了GPCR下游的兩條主要信號通路?!霸谡{節GPCR功能的過程中,阻遏蛋白和G-蛋白分別扮演‘陰’和‘陽’的角色?!毙烊A強介紹,GPCR能激活G-蛋白的信號通路,而阻遏蛋白最終可以阻止G-蛋白向下游傳遞信號。近年研究表明,阻遏蛋白還能作為獨立的信號傳導蛋白,廣泛參與多種細胞生理活動,調節與G-蛋白通路不同的生理功能,比如人體感官功能和神經活動。

  過去10年間,徐華強領導的團隊一直致力于解析“視紫紅質”與“阻遏蛋白”復合物的晶體結構。視紫紅質是一個經典的GPCR,可以感應到光信號,激活視覺功能。然而,獲得高分辨率的復合物圖像需要攻克很多技術難關。

  在交叉團隊協同下,科學家通過“超級激光”給蛋白質晶體“拍片子”,他們采用世界上最亮的X射線自由電子激光技術,用較小的晶體樣本得到了高分辨率的兩者復合物晶體結構。這一結構揭示,阻遏蛋白與GPCR的結合模式,與G-蛋白與GPCR的相互作用截然不同,為深入理解GPCR下游信號傳導通路奠定了基礎。據悉,這也是運用自由電子激光技術獲得的首個蛋白質復合物結構,展示了新技術在結構生物學領域的強大應用前景。

  專家認為,這一研究為開發選擇性更高的藥物奠定了理論基礎。徐華強表示,在藥物發現領域,對藥物靶點蛋白的結構與功能關系理解越深,開發出高效低毒藥物的幾率越大。因此,選擇性“瞄準”GPCR其中一條信號通路的藥物,也就是激活或抑制“G-蛋白”、“阻遏蛋白”的信號通路,可能具有更好的療效。

  據了解,這個研究項目由全世界眾多研究機構的多領域專家合作完成,包括中科院上海藥物研究所、美國溫安洛研究所、上??萍即髮W、美國南加州大學等中外學者,以及其他來自美國、德國、新加坡、加拿大、瑞士、愛爾蘭等國60余名科學家。

(原載于《解放日報》 2015-07-23 第10版 科教衛體)