【生物通】徐華強教授Nature發布十年研究里程碑成果

  利用最明亮的X-射線激光,科學家們確定了負責調控至關重要的生理功能,可作為重要藥物靶點的一個分子復合物的結構。新研究結果為科學家們提供了更具選擇性的藥物治療靶向信號通路路線圖,這有可能促使開發出副作用更小、更有效的療法來治療心臟病、神經退行性疾病和癌癥等疾病。這項研究在線發布在《自然》(Nature)雜志上。

  領導這一研究的是任職于中國科學院上海藥物研究所和Van Andel研究所的徐華強(H. Eric Xu)博士。徐華強研究組主要從事核激素受體、肝臟生長因子(HGF)受體、G蛋白偶聯受體(GPCR)、離子通道和植物激素受體等結構與功能領域的研究,開展基于晶體結構的腫瘤與糖尿病的藥物研發,獲得多項原創性發現。在Nature、Science 、Science Signaling、 JBC、PNAS等國際著名學術期刊發表論文100多篇。

  在過去的十年里,徐華強領導的研究小組一直在致力揭示在細胞通訊中起極重要作用的信號蛋白arrestin,與G蛋白偶聯受體(GPCR) rhodopsin構成的復合物的結構。Arrestin與 其他稱作為G蛋白的信號蛋白都可以結合GPCRs傳遞重要的指令,來執行例如生長和激素調控等許多基本的生理功能。G蛋白信號通路和arrestin信號 通路在生理上截然不同;可選擇性調控其中一條信號通路的GPCR抑制劑往往被當做首選藥物,因為它們相比非選擇性的藥物能夠帶來更好的治療效果,且不良副 作用較小。

  徐華強和他的研究小組利用美國能源部SLAC國家加速器實驗室的SLAC直線加速器相干光源(Linac Coherent Light Source,LCLS是目前世界上最強的X射線自由電子激光器),生成了與GPCR結合時arrestin的首個三維圖像。LCLS能夠以比以往X-射 線源強10億倍的亮度發射X-射線脈沖。這使得研究人員能夠以比傳統X-射線技術高得多的分辨率——在原子水平上構建出arrestin -rhodopsin復合物的三維圖像。

  徐華強說:“Arrestin和G蛋白是調控GPCR功能的陰陽兩面。在藥物開發領域,詳細地了解這些類型蛋白質的結構、相互作用及功能對于開發出有效的療法具有至關重要的意義?;プ髟教禺?,藥物就能夠越好地發揮作用,同時也降低了產生副作用的機會?!?/font>

  GPCRs是目前已知細胞表面受體家族中最大的一個分支,其通過接收來自外源的“數據”,告知細胞有關環境的信息及傳遞來自鄰近細胞的信息充當了細 胞的信息交流站。由于定位在細胞的表面使得藥物療法更容易觸及它們,細胞表面受體成為了極好的治療靶點。鑒于它們在細胞通訊中發揮中心作用,GPCRs是 開發新療法的重要靶點,也是大約40%現有藥物的靶點。

  在此項研究之前,科學家們對于arrestin如何結合GPCRs,誰開啟了一組細胞信號,及這與G蛋白和GPCR互作之間的差別,誰激活了不同組 的細胞信號均知之甚少。2011年,由來自斯坦福大學和密歇根大學的科學家領導的一個研究小組獲得了一項重大的突破,揭示了第一個G蛋白結合GPCR的結 構。結合徐華強的新研究工作,這些研究發現為開發出特異性激活arrestin信號通路或G蛋白信號通路的療法奠定了基礎。

  托馬斯杰斐遜大學GPCR 專家Jeffrey Benovic教授(未參與該研究)說:“徐華強課題組拼合出了一個重要的故事,為我們了解G蛋白偶聯受體功能提供了一些非常重要的見解。這一 rhodopsin-arrestin結構可幫助解釋脫敏過程,為獲得其他GPCR復合物的結構提供了一張線路圖?!?/font>

  徐華強和他的研究還計劃利用LCLS開展其他的一些研究,包括解釋參與完整GPCR型號周期的蛋白質復合物的結構,及一些小分子藥物調控這一周期的機制。