【文匯報】上??茖W家再次完成高難度蛋白質結構解析

  上??茖W家再次完成高難度蛋白質結構解析

  調控血糖的“大門”這樣打開

全長GCGR結構示意圖:左為全長GCGR蛋白與小分子變構調節劑NNC0640以及拮抗性抗體mAb1結合的復合物晶體結構;

右為全長GCGR蛋白與多肽配體NNC1702結合的復合物晶體結構。

  本報訊 (首席記者 許琦敏)在細胞世界中,血糖怎樣被釋放到血液中,使血糖濃度升高?最近,上??茖W家利用X射線蛋白晶體衍射技術,觀察到了掌管血糖釋放的蛋白質機器——胰高血糖素受體(GCGR)被啟動的那一瞬間的景象。今天凌晨,英國《自然》雜志發表了這項研究成果。

  2型糖尿病是當今世界上最主要的慢性代謝性疾病之一,在中國,血糖異常的人超過一億。人體內的血糖究竟是如何調節的? GCGR是其中關鍵的一員——它可以啟動機體提高血糖的程序。中國科學院上海藥物研究所研究員吳蓓麗、趙強聯合相關科研團隊,成功解析了全長GCGR與胰高血糖素類似物NNC1702結合的復合物晶體結構。

  “這次我們解析的結構,非常接近于 GCGR在體內被啟動的真實情況?!眳禽睇愒诮邮苡浾卟稍L時說,GCGR是一個龐大的B型G蛋白偶聯受體,一部分“身體”在細胞膜上,如針腳般七次跨越細胞膜;另外一部分在細胞外。由于結構龐大,這類蛋白質的結晶非常困難,所以要清楚看到它的結構難度非常高。去年,吳蓓麗和趙強課題組用一種小分子和一種抗體蛋白,穩定住GCGR,看到了它平靜時的模樣。而這次,他們則挑戰更高難度,窺探它被胰高血糖素激活起來的樣子。

  彈簧棒狀一樣的胰高血糖素是怎樣啟動這個龐然大物的呢? 科學家在結構解析后推測出了令人吃驚的啟動方式:胰高血糖素會將自己的一頭先伸進GCGR細胞外的那部分,緊接著GCGR就開始挪動整個龐大的身軀———連接細胞內外兩部分的連接肽開始像擰毛巾一樣,從扁平變成卷曲,再帶動整個GCGR去將胰高血糖素抱個滿懷。就這樣,GCGR改變了整個構象,從平靜狀態進入激活狀態,開啟一系列信號分子,最終讓機體釋放糖原,提升血液中的糖濃度。

  吳蓓麗說,GCGR是治療2型糖尿病藥物的重要靶點,以前由于不清楚它的結構,使人們對它如何識別信號、轉導信息的機制難以清晰了解,以致目前還沒有以它為靶點的藥物問世。而這個研究則邁出了關鍵一步。他們剛獲得GCGR高達3埃的精細結構,就立刻將它交給研究藥物設計、藥物化學、藥物機理等方向的同事,開始遴選新藥“苗子”。

  此外,他們還運用各種手段,探索GCGR在一系列不同功能狀態下構象的動態變化,使人們對GCGR的了解不斷深入。