【中國科學報】新成果促進糖尿病新藥開發

  本報訊(記者黃辛)中科院上海藥物研究所吳蓓麗課題組和趙強課題組在B型G蛋白偶聯受體(GPCR)結構與功能研究領域又獲重要突破,首次測定了胰高血糖素受體(GCGR)全長蛋白與多肽配體復合物的三維結構,揭示了該受體對細胞信號分子的特異性識別及其活化調控機制。該成果1月4日發表于《自然》雜志。

  GPCR是人體內最大的膜受體蛋白家族,在細胞信號轉導中發揮重要作用。GPCR與人體疾病關系密切,目前有40%以上的藥物以GPCR為靶點。根據其相似性,GPCR可分為A、B、C和F等4種類型。B型GPCR包括GCGR等多種重要的受體蛋白,識別并結合多肽類激素,對于維持體內激素平衡至關重要。

  GCGR參與調節體內血糖穩態,是治療Ⅱ型糖尿病藥物的重要靶點,其結構信息的缺失不僅嚴重制約了對該受體信號識別和轉導機制的認識,也極大影響了靶向GCGR的藥物研發。研究人員成功解析了全長GCGR與胰高血糖素類似物NNC1702結合的復合物晶體結構,從而揭示了B型GPCR與多肽配體結合的精細模式。

  吳蓓麗說:“GCGR與多肽配體相互作用模式的闡明不僅有助于深入理解B型GPCR對細胞信號分子的識別機制,并且為靶向GCGR的藥物設計提供了迄今為止精度最高的結構模板,將在很大程度上促進治療Ⅱ型糖尿病的新藥研發?!?/font>

  該團隊還運用受體、配體競爭結合,計算機模擬和雙電子共振等多種技術手段開展了一系列功能性研究,闡明了GCGR在不同功能狀態下構象的動態變化,并對受體活化的調控機制進行了深入探究。專家表示,這項成果有助于深入理解B型GPCR發揮生理效應的結構生物學基礎,加快Ⅱ型糖尿病新藥的開發。

  《中國科學報》 (2018-01-04 第1版 要聞)