【中國醫藥報】楊玉社:科學舞臺上的新藥研發者

  歲月沉淀 不悔輕狂

  楊玉社:科學舞臺上的新藥研發者

  □ 本報記者 王依依

  “老師,哪個學科待解決的難題比較多???”

  “化學吧?!?/font>

  “那我就報化學系?!?/font>

  回憶起35年前與化學結緣的場景,中國科學院上海藥物研究所的楊玉社研究員笑言,自己當時可謂“年少輕狂”。

  三十余載沉淀,當楊玉社領銜完成的“國家1.1類新藥鹽酸安妥沙星”項目獲2017年度國家技術發明獎二等獎的消息公布后,年過半百的他,依然激動得像考了高分的少年:“這不僅是榮譽,更是對我學術生涯的肯定?!?/font>

  不服氣

  研究新藥的念頭,源于楊玉社的“不服氣”。

  氟喹諾酮(沙星類)是我國抗菌藥物三大主力品種之一,對保障我國人民身體健康發揮著重要作用。但長期以來,我國該領域的創新藥物一直是空白。

  1993年,楊玉社考入上海藥物所讀博,入校第一天,導師嵇汝運院士交給楊玉社的第一個任務就是“開發左氧氟沙星的合成工藝”。楊玉社不禁想,這么重要的領域,我們為什么不能有自己的新藥?他告訴記者:“我國1967年就仿制了第一代喹諾酮藥物萘啶酸,但之后的40多年都只是在仿別人的藥物,沒有自己的東西?!睅е环獾摹澳晟佥p狂”,楊玉社在完成左氧氟沙星合成工藝研究后,就一頭扎進了實驗室,在國家自然科學基金、“863”計劃、國家新藥創制重大專項、中科院知識創新工程等項目的支持下,潛心研究氟喹諾酮類抗菌藥物的合成方法學、構效關系、構代關系、構毒性關系、成藥性等內容,開始了氟喹諾酮藥物創新性研究的探索之路。

  上世紀90年代,國內仿制藥大熱、新藥研發少人問津,楊玉社像“孤舟蓑笠翁”里獨自垂釣的漁翁一般潛心鉆研,獨自前行。

  楊玉社介紹,上世紀90年代左右,臨床使用的20余種國外沙星類藥物都是老品種,存在抗菌性不強、代謝性質欠佳或副作用大等缺陷。除了“讓自己國家的人民能用上自主研發的抗菌藥物”外,團隊的另一個目標就是要研發出療效更好,安全性更高的新一代產品。

  不同于物質條件充裕、互聯網信息化發達的當下,回憶起當年艱苦的研發經歷,楊玉社感嘆:“那個時候信息不通暢,別說沒有網絡,雜志都很少,文獻也不好找。想要查國內外的專利信息,只能到上海圖書館去查?!睘榱斯澥r間,楊玉社常帶著干糧和水,在圖書館對著膠片一幀一幀地抄,一待就是一整天。

  對實驗至關重要的核磁測試,每周只能測2天?!吧虾O奶焯珶?,實驗室沒有空調,通風也不是很好,有時候熱到顧不上形象,直接光著膀子做實驗?!睏钣裆缧Φ?。

  曾師從楊玉社研究員的貴州醫科大學博士生導師湯磊對這一段經歷印象深刻。他回憶,夏天的高溫中還潛藏著危險:“我們是和化學打交道的,溫度高,化學試劑就容易揮發,對人體有一定的危害。但這種條件下,楊老師也要堅持工作?!?/font>

  這是不是研發中最艱難的方面?面對記者的提問,楊玉社搖了搖頭:“這些都好克服,最難的是在有限的時間和化合物數量中,如何設計出綜合性能可以超越先前藥物的新分子化合物?!?/font>

  數不清做了多少次嘗試,楊玉社和團隊最終篩選出YH54、YH57兩個最有希望的候選化合物。但在上海藥物所申請了YH54及其系列化合物的專利后,由于經費缺乏,1997年~2001年,楊玉社團隊的研發幾乎陷入停滯,他先后尋找的兩家企業都拒絕了投資邀請。

  “好東西總會有人要的”。帶著對研究成果的信心,楊玉社不言放棄,繼續尋找新的合作伙伴。

  不辜負

  2001年,中國科學院上海藥物研究所與安徽環球藥業股份有限公司簽署協議,共同開展“YH54”后續研究,楊玉社團隊的新藥終于走上“高速公路”。在嵇汝運院士的指導下,這個新藥被命名為“鹽酸安妥沙星”。2009年4月,我國首個具有自主知識產權的1.1類化學新藥鹽酸安妥沙星獲批上市。

  “沒想到,我國實施藥品專利法后,首個有自主知識產權的1.1類化學新藥,是從自己手里做出來的?!?6載沉淀,楊玉社完成了初讀博士時想要寫下的答卷。而2017年度國家技術發明獎二等獎的證書,又為這張試卷增添了新光彩。

  鹽酸安妥沙星與同類藥物相比,無論是療效還是安全性,均有突出優勢。一是幾乎沒有光毒性,消除了氟喹諾酮類抗菌藥物的主要副作用之一;二是極大地改善了心血管安全性,它對心臟的毒性(引起心律失常)比目前臨床上最安全的左旋氧氟沙星還要好;三是藥代性能十分優秀,和國外同類藥物相比,鹽酸安妥沙星具有最長的半衰期和最高的口服生物利用度,是真正意義上的長效氟喹諾酮類藥物;四是臨床治療各種急性細菌感染性疾病療效優異,安全性好,在Ⅵ期2000多例的臨床研究中,鹽酸安妥沙星治療各種急性細菌感染的治愈率為98.8%,不良反應發生率僅為1.2%,安全性很高。

  截至2016年底,鹽酸安妥沙星片已在北京、重慶等22個省、自治區、直轄市的150多家醫療機構使用,進入10余個省市醫保目錄,累計銷售282萬余盒。

  如果要用一個關鍵詞形容和鹽酸安妥沙星的緣分,楊玉社給出的答案是“不辜負”:“新藥的療效和安全性沒有辜負患者的期待;新藥的良好市場前景沒有辜負合作方安徽環球藥業;新藥獲得的一系列肯定沒有辜負導師的培養和我多年的努力?!?/font>

  這個由楊玉社領銜并研發的藥物,其意義遠不止“不辜負”這三個字。

  鹽酸安妥沙星填補了我國氟喹諾酮類抗菌藥物領域40多年的自主創新空白,是1993年我國實施藥品專利法以來我國科學家創制的第一個具有自主知識產權的化學創新藥物,對推動我國醫藥工業從仿制到創新的歷史性轉變做出了積極貢獻;是我國科研院所和企業聯合開發創新藥物的一個成功范例;更是“十一五”《國家重大新藥創制專項》的重大標志性成果。

  不停步

  回首半生,導師對楊玉社的藥化研究之路影響深遠?!爱斈晡胰胄5谝惶祜菏拷o我布置研究課題的那張紙,我曾一直保存著”。楊玉社說,這張為他指路的稿紙,他保存了整整21年,并于2014年贈予上海藥物所永久保存。

  早在二十世紀六七十年代,嵇汝運院士就提出了通過“結構優化”研制新藥的方法,楊玉社傳承其衣缽并最終實現了這個夢想?!皫熼T”的說法或許早已在時代洪流中淡去,但傳承從未消失。1999年,楊玉社成為博士生導師,為自己的“大弟子”湯磊上了第一堂課。

  在湯磊心中,楊老師作為項目負責人,是一個整合資源能力強的人?!靶滤幯邪l對項目負責人的考驗不單是在前段設計藥物的技術層面上,對綜合素質的要求也非常高。中間要找資金、后期要設計臨床試驗,整個過程動輒一二十年,不光需要毅力,更需要強大的內心,不斷給自己和團隊鼓勁兒?!?/font>

  在湯磊看來,楊玉社亦師亦友?!翱蒲惺莻€費心費力的活兒,中午休息的時候,楊老師常帶著我們一起放松,打撲克、打羽毛球……在生活上,他也給了我們很多幫助?!边@種對待學術、對待學生的態度對湯磊產生了很大的影響。2004年,湯磊于貴州醫科大學迎來自己的第一個碩士生,2014年,湯磊成為博士生導師。在帶學生、做項目時,他不忘當年導師對自己成長的關心和幫助,和學生們也保持著“亦師亦友亦家人”的關系。

  幾十年來,和同事、學生交流學習、做項目,已經是楊玉社生活的一部分?!耙荒暧忠荒?,不知不覺就過去了,”55歲的楊玉社感嘆,自己已不再年輕,但仍“老驥伏櫪,志在千里”:他希望自己培養的年輕人能夠在未來大展宏圖,傳承“新藥創新精神”。

  國家技術發明獎的證書很大,楊玉社捧在懷里笑得特別燦爛。這一紙紅色證書,似是對當年那個毛頭小子的認可——“不悔輕狂”。