【人民日報】中國科學家揭示抑郁癥靶點5-羥色胺受體的結構基礎

  5-羥色胺,因為賦予人們感受快樂和幸福的能力而被稱為“快樂神經遞質”。作為一種重要神經遞質,它參與人體廣泛的生理功能,包括調節大腦的記憶、認知、情感、學習和成癮性。該系統的失調,可能引起多種精神類疾病,如抑郁癥、精神分裂癥、躁郁癥、雙相障礙、偏頭痛等。5-羥色胺的生理功能是由十幾種5-羥色胺受體介導的,明確它們的分子結構和功能機制,將為抑郁癥和精神分裂癥等精神類疾病的治療帶來新的希望。

  3月25日,中國科學院上海藥物研究所徐華強和蔣軼團隊,聯合浙江大學張巖團隊以及國內外多個研究組,在《自然》雜志上發表了最新研究成果,在國際上首次報導了3種5-羥色胺受體的近原子分辨率結構,揭示了磷脂和膽固醇如何調節受體功能,以及抗抑郁癥藥物阿立哌唑(Aripiprazole的分子調節機制。

  過去科學家們對5-羥色胺家族受體的精細結構了解甚少,使得新型靶向藥物的研發十分困難。為了開發更有效且毒副作用更低的治療藥物,研究人員采用單顆粒冷凍電鏡技術,首次解析了3種5-羥色胺受體結合不同配體的冷凍電鏡結構:抑郁癥、精神分裂癥治療靶點5-HT1A受體的結構,偏頭痛治療靶點5-HT1D受體的結構和多種精神類疾病潛在的選擇性治療靶點5-HT1E受體的結構。這些結構為靶向藥物開發提供了重要基礎。

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  3種5-羥色胺受體結合不同配體的冷凍電鏡結構

  5-羥色胺受體是一種位于細胞膜上的蛋白,除了內源性配體和藥物分子能夠調節它們的功能以外,脂質也對維持受體正常功能起到至關重要的調節作用。但由于技術困難,科學家對脂質調控膜蛋白的機制尚不清楚。徐華強團隊突破多項技術難題,在國際上首次報道了5-HT1A受體受到磷脂和膽固醇的分子調節機制。 

  科研人員發現,磷脂分子PI4P能結合于5-HT1A受體和G蛋白的相互作用界面。多個膽固醇分子結合在受體的跨膜區,直接參與了受體的激活,并且膽固醇分子還參與調節了藥物阿立哌唑與受體的結合。阿立哌唑是臨床用于治療精神分裂癥的一線用藥,被用于治療抑郁癥、雙相障礙、自閉癥等重要精神類疾病。揭示磷脂和膽固醇調控5-羥色胺受體的機制,將為深入理解5-羥色胺系統和開發新型安全、有效的精神類疾病治療藥物提供重要的基礎。

  該課題由上海藥物所徐華強/蔣軼研究團隊領銜,聯合浙江大學張巖教授團隊合力攻關,得到了中外多位學者的大力協助。博士生徐沛雨、黃思婕、張會冰和博士后毛春友、美國溫安洛研究所X. Edward Zhou和上海藥物所程曦副研究員為論文共同第一作者。他們的工作獲得了上海市、科技部重點研發計劃等多個項目資金資助。

責任編輯:姜泓冰