Cell Chem Biol | 線粒體ClpP激動劑干預蛋白質穩態抗胰腺癌取得新進展

  2022年9月15日,中科院上海藥物研究所、國科大杭州高等研究院化學生物學研究中心楊財廣課題組在Cell Chemical Biology上發表了題為“Aberrant human ClpP activation disturbs mitochondrial proteome homeostasis to suppress pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究論文。該研究報道了一類新骨架的ClpP小分子激動劑,并概念性驗證了異常激活ClpP擾亂線粒體蛋白質組內穩態是值得嘗試的胰腺癌治療策略。
  ClpP是高度保守的絲氨酸蛋白水解酶,廣泛存在原核生物和真核生物中。楊財廣課題組早期針對金黃色葡萄球菌ClpP開展結構和機制的合作研究(J Biol Chem, 2011, 286, 37590; J Biol Chem, 2013, 288, 17643; ACS Chem Biol, 2016, 11, 1964),近期針對水稻白葉枯病菌ClpP開展化學干預研究(J Agric Food Chem, 2021, 69, 7545),揭示了抗水稻細菌性葉枯病感染新藥發現的潛在新靶標。
  線粒體作為細胞的“能量工廠”,是細胞內氧化磷酸化(OXPHOS)和三羧酸循環等多種生化反應的重要場所。目前,抑制呼吸鏈復合物干預OXPHOS功能是一種新興的腫瘤治療策略。人源絲氨酸水解酶ClpP嚴格定位于線粒體基質,及時清除線粒體內因應激壓力等產生的錯誤或異常蛋白,發揮維持線粒體蛋白質穩態的重要功能。ClpP的功能紊亂會引起呼吸鏈復合物的穩態失調,抑制OXPHOS功能,引起蛋白質毒性應激和細胞死亡。靶向干預ClpP是潛在的抗腫瘤研究新方向,但ClpP小分子激動劑能否抗胰腺癌尚不清楚。發展新類型ClpP激動劑開展腫瘤生物學和化學生物學研究,對于理解線粒體蛋白質穩態,促進候選新藥發現具有重要意義。
  研究團隊基于數據分析發現,CLPP基因高表達與胰腺癌病人的預后正相關,并且胰腺癌組織ClpP蛋白質比正常組織豐度顯著偏高?;谶z傳操作的細胞水平和動物模型研究都展示ClpP水解活性的增強顯著抑制胰腺癌細胞增殖以及成瘤性,預示著ClpP活性激動抗胰腺癌的可行性。由此高通量篩選結合合成優化獲得新骨架的ClpP激動劑ZG111,其在不同KRAS基因型的胰腺癌細胞中均激活ClpP蛋白水解酶功能,干預線粒體呼吸鏈復合物穩態,間接抑制OXPHOS功能抗胰腺癌細胞增殖。ZG111對不同KRAS遺傳背景的異種移植胰腺癌模型均有較好的抗腫瘤作用,表明ClpP的功能紊亂激活可能是胰腺癌的潛在治療策略。
  上海藥物所博士研究生王蓬宇、助理研究員張濤博士,上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院王新景博士為論文的共同第一作者。上海藥物所楊財廣研究員為論文通訊作者。該研究得到了復旦大學甘建華課題組、周璐課題組,貴州大學楊松課題組,上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院陸熊熊課題組,清華大學張永輝課題組,以及上海同步輻射光源和先導專項化合物資源庫的支持,獲得了國家自然科學基金的資助。 
小分子激動ClpP擾亂線粒體功能抗胰腺癌
(供稿部門:楊財廣課題組)